Zwiększone poziomy lipoprotein o dużej gęstości spowodowane przez powszechną mutację genów białka transferowego z cholesteryl-ester

W MOST prospektywnych badaniach epidemiologicznych stwierdzono odwrotną korelację między poziomami lipoprotein o dużej gęstości (HDL) a częstością występowania miażdżycowych chorób sercowo-naczyniowych.1, 2 Chociaż poziom HDL jest znany z tego, że jest on zmniejszany przez otyłość, palenie papierosów, płeć męską i wysoką dietę w wielonienasyconym tłuszczu, 1, 3 mechanizmy zmienności poziomów HDL w populacjach są słabo poznane. Badania bliźniąt sugerują, że czynniki genetyczne odgrywają ważną rolę w określaniu poziomu cholesterolu HDL. W małych populacjach stwierdzono, że poziom HDL pozytywnie koreluje z aktywnością lipazy lipoproteinowej i ujemnie z aktywnością lipazy wątrobowej.4, 5 Kolejny czynnik który może regulować poziom HDL, jest białkiem przenoszącym estry cholesterolu w osoczu (CETP). CETP w osoczu, hydrofobowa glikoproteina o względnej masie cząsteczkowej 74000, ułatwia transfer estrów cholesterolu z ich miejsca syntezy w HDL do lipoprotein zawierających apolipoproteinę B.6 7 8 Ostatnio opisano rodzinę o podwyższonych poziomach HDL i niedoborze CETP. z powodu mutacji punktowej (G . A) w miejscu donorowym splicingu (pozycja +1) intronu 14 genu CETP – mutacja znana z tego, że zapobiega normalnej obróbce RNA i daje fenotyp zerowy.9
Teraz pokazujemy, że identyczna mutacja genu CETP występuje w czterech dodatkowych rodzinach japońskich o podwyższonych poziomach HDL, w tym wcześniej zidentyfikowanej rodzinie o niezwykłej długowieczności i podwyższonych poziomach HDL. 10 Fenotyp lipoproteinowy niedoboru CETP, który charakteryzuje się zarówno zwiększonym poziomem HDL i obniżone poziomy lipoprotein o małej gęstości (LDL) wydają się mieć silny potencjał przeciwmiażdżycowy.
Metody
Przedmioty
Aby zidentyfikować dodatkowe rodziny z niedoborem CETP, przebadaliśmy 11 niepowiązanych rodzin ze zwiększonymi poziomami HDL z różnych regionów Japonii, a także sześciu osobników z różnych części Stanów Zjednoczonych. Pacjenci ci brali udział w poradniach lipidowych, do których zostali skierowani w celu oceny zwiększonego stężenia cholesterolu całkowitego lub HDL w osoczu krwi. Jedynym kryterium włączenia do tego badania było to, że pojedynczy osobnik lub członek rodziny powinien mieć podstawowy wzrost poziomu cholesterolu HDL (> 2,6 mmol na litr).
Pięć japońskich rodzin, w tym pierwotnie opisana rodzina, 9, 11, odziedziczyło niedobór CETP, jak określono za pomocą testu radioimmunologicznego na białko.9 Pierwsza rodzina pochodziła z Kanazawa, położonej w środkowej części głównej wyspy Japonii (Honsiu) . Dane dotyczące niektórych członków tej rodziny zostały już zgłoszone wcześniej. Dalsza analiza wykazała, że rodzice probanda byli pierwszymi kuzynami. Uzyskaliśmy dane na temat 14 innych członków rodziny. Idąc tropem trzech pokoleń rodziny, zidentyfikowaliśmy dwie obligatoryjne heterozygoty, które miały długie życie (87 i 97 lat). Druga rodzina, u której wykryto niedobór CETP, pochodziła z Morioka, w północno-wschodniej części głównej wyspy japońskiej. O zmarłych członkach tej rodziny już wcześniej informowano, że mają średnio 10-letnie wydłużenie życia w porównaniu z odpowiednią populacją kontrolną. 10 Matka probanda, która jest heterozygotyczna pod względem mutacji G . A ma teraz 100 lat i zdrowe
[patrz też: tonus mięśniowy, endomitoza, asumin ]